Lupus & Vitiligo: What’s new?

JAK- und TyK-Inhibitoren erweitern das therapeutische Armamentarium bei dermatologischen Erkrankungen. Welche Rolle spielen sie beispielsweise bei der Therapie von Vitiligo und kutanem Lupus? Was gilt es hierbei zu beachten?

Mehr als 19800 Teilnehmende waren Anfang März beim Annual Meeting der American Academy of Dermatology (AAD) in San Diego und informierten sich vor Ort über die aktuellen Erkenntnisse und Fortschritte in der Dermatologie. Für interessierte Ärzt:innen, die nicht in Kalifornien dabei sein konnten, hat das Kompetenznetz niedergelassener Dermatologen Schweiz – DermaNet – in Kooperation mit Novartis und Cosponsor Sanofi ein Post AAD Highlight Meeting im Nachgang des Kongresses veranstaltet. In diesem Rahmen gab PD Dr. med. Antonios Kolios, Leitender Arzt Universitätsspital Zürich, ein Update zu den Entwicklungen bei Lupus und Vitiligo.

Das zunehmende Verständnis der Autoimmunität werde zu deutlich mehr therapeutischen Möglichkeiten bei dermatologischen Erkrankungen führen, erklärte Dr. Kolios. Er erwartet eine ähnliche Revolution wie bei der Einführung von TNF-α-Inhibitoren ab Ende der 1980er-Jahre, die eine Vielzahl an Behandlungsoptionen ermöglicht haben. Aktuell sehe man einen Wandel bei der Adressierung der Autoimmunität: Man habe nicht mehr nur immunsuppressive Therapien zur Verfügung, sondern könne Erkrankungen an ihrer Wurzel verändern.

Inzwischen erweitern Januskinase(JAK)- und Tyrosinkinase(TYK)-2-Inhibitoren das therapeutische Spektrum verschiedener Krankheitsbilder. In der Schweiz kommen JAK-Inhibitoren bereits bei atopischer Dermatitis «in-label» zum Einsatz, die Zulassung unter anderem für die topische Behandlung der Vitiligo wird erwartet.

Mit topischer JAK-Inhibition gegen Vitiligo

Der JAK-STAT-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Entzündungsprozessen. Mittels JAK-Inhibitoren kann die intrazelluläre Signalübertragung verschiedener Zytokine gehemmt werden, was einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen darstellt. Bei nichtsegmentaler Vitiligo scheinen Interleukin (IL) 15 und Interferon (IFN) γ die relevanten Zytokine zu sein. Eine CD8+ T-Zell-Aktivierung aufgrund von Melanozytenstress und angeborener Immunantwort führt zur Freisetzung von IFN-α.¹ Dadurch wird der JAK1/JAK2-STAT-Signalweg in den Keratinozyten aktiviert und führt zu einer fortschreitenden Entzündung, Rekrutierung von Immunzellen und Zerstörung von Melanozyten und Depigmentierung. Gedächtnis-T-Zellen, die im Gewebe verbleiben, tragen zur Aufrechterhaltung dieses Prozesses bei, wobei IL-15 relevant für deren Erhaltung ist.²

Die wichtigsten Ziele bei der Vitiligobehandlung sind das Aufhalten der Progression, die Induktion der Repigmentierung sowie anschliessend die Vermeidung von Rückfällen. Dass vor allem die Repigmentierung ihre Zeit brauche, sei ein essenzieller Punkt für die Patientenaufklärung, so Dr. Kolios. So setze nach einem Behandlungszeitraum von sechs bis 24 Monaten zunächst die Repigmentierung im Gesicht ein, gefolgt vom Körper, den Akren und als Letztes den Händen und Füssen.

Zwei randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studien, TRuE-V1 (n=330) und TRuE-V2 (n=344), untersuchten den Einsatz von 1,5% Ruxolitinib-Creme bei Vitiligo:³ Nach 24 Wochen Doppelblindphase erzielten in TRuE-V1 29,8% der Teilnehmenden ein «Facial Vitiligo Area Scoring Index»(F-VASI)-75-Ansprechen vs. 7,4% unter Placebo (p<0,001). In TRuE-V2 lag die Ansprechrate bei 30,9% vs. 11,4% (p<0,001). In der folgenden Open-Label-Phase bis Woche 52 erreichten rund 50% ein Ansprechen im Gesicht (F-VASI75). Dies seien Erfolg versprechende Daten, so Dr. Kolios. Besonders hob der Experte hervor, dass von den Patient:innen, bei denen in Woche 24 noch keine Repigmentierung im Gesicht erfolgte, 66% nach 104 Wochen einen F-VASI75 erreichten. Hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen bei der lokalen Anwendung von JAK-Inhibitoren trete bei rund 7% der Studienteilnehmer:innen eine milde bis moderate Akne auf, die in der Regel gut auf Standardtherapien ansprach. Darüber hinaus wurde lokaler Juckreiz beschrieben.

Was passiert, wenn die Therapie mit Ruxolitinib-Creme abgesetzt wird? Das untersuchte eine Studie mithilfe von Serum-Biomarkern: Es zeigte sich, dass der Botenstoff CCL19 signifikant anstieg. Dieser könnte laut den Autoren ein Marker für die Aktivierung der Gedächtnisreaktion sein, die dem Wiederauftreten der Vitiligo durch zentrale Gedächtnis-T-Zellen vorausgeht.⁴ Die Ergebnisse, die mit Ruxolitinib-Creme erzielt werden können, seien insgesamt vielversprechend. Nach aktuellem Stand – Mai 2024 – ist das Präparat in der Schweiz noch nicht zugelassen. Die Zulassung wird im Laufe des Jahres erwartet.

Ein weiterer Therapieansatz bei Vitiligo ist der orale JAK-Inhibitor Povorcitinib. Nach einer 52-wöchigen Behandlung mit Povorcitinib (15/45/75mg) erreichten Patient:innen mit ausgedehnter nichtsegmentaler Vitiligo eine klinisch bedeutsame Repigmentierung gemäss Ganzkörper(T)-VASI50 (34%) und F-VASI75 (45,6%).⁵ Die Teilnehmenden erreichten unabhängig von ihrer Demografie oder ihren klinischen Ausgangscharakteristika ein signifikantes Ansprechen.

Lupus: Einsatz von Antikörpern und TYK-Inhibitoren

Lupus erythematodes liegt eine sehr komplexe Pathogenese zugrunde. Die angeborene und die adaptive Immunantwort spielen hierbei eng zusammen, erläuterte Dr. Kolios. Je nach Organbeteiligung müssten unterschiedliche Ansätze verfolgt werden. So zeige beispielsweise der bei der Lupusnephritis eingesetzte Calcineurin-Inhibitor Voclosporin keinen relevanten Effekt in der Haut. Es gäbe zahlreiche potenzielle Targets für eine Therapie dieser äusserst heterogenen Erkrankung. Seit knapp zwanzig Jahren werden hierfür auch regulatorische T-Zellen ins Visier genommen.⁶ Ein vielversprechender Ansatz sei der bereits zugelassene Antikörper Anifrolumab: Er bindet an den Interferon-α/β-Rezeptor (IFNAR) und blockiert dadurch die Wirkung von Typ-I-Interferonen.

Mit Belimumab stehe ein weiterer zugelassener Antikörper zur Verfügung, der sich gegen den B-Lymphozytenstimulator BLyS richte. Belimumab ist in der Schweiz seit 2012 zugelassen (Benlysta®).⁷

Neben diesen laut dem Experten bei kutanem Lupus etablierten und gut funktionierenden Therapien gebe es neue interessante Ansätze: Ein Kandidat ist Litifilimab, ein gegen Blood Dendritic Cell Antigen 2 (BDCA2) gerichteter Antikörper, der den Interferon-α-Signalweg unterbricht. In einer Phase-II-Studie zeigten die Teilnehmenden nach 16 Wochen eine Verbesserung im Cutaneous Lupus Disease Area and Severity Index (CLASI) von rund 50%.⁸ Ergebnisse, die Litifilimab als guten Kandidaten in der Therapie von SLE und kutanem Lupus darstellen, erklärte Dr. Kolios.

Ein weiterer Wirkstoff, der für die Lupustherapie erprobt werde, ist der TYK-2-Inhibitor Deucravacitinib. Dieser wirke spezifischer und damit weniger breit als die JAK-Inhibitoren. Auch hier liegen bereits Daten aus einer Phase-II-Studie vor, so der Experte:⁹ 70% der Teilnehmenden konnten nach 48 Wochen einen CLASI-50 erzielen (p<0,001) – ein sekundärer Endpunkt der Untersuchung. Deucravacitinib wird aktuell gegen moderate bis schwere Schuppenflechte bei Patient:innen, die für eine systemische Therapie infrage kommen, eingesetzt und ist in der Schweiz aktuell nicht zugelassen.¹¹

Abschliessend präsentierte Dr. Kolios Studienergebnisse zum Einsatz von CAR-T-Zellen gegen CD19 bei Autoimmunerkrankungen (n=15) – darunter 8 Patient:innen mit refraktärem systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit Haut- und Nierenbeteiligung.¹⁰ Alle SLE-Studienteilnehmenden erreichten eine komplette Remission nach einer relativ kurzen Zeit von vier bis sechs Monaten (Tab. 1).

Tab. 1: Acht Patient:innen mit schwerem refraktärem SLE erreichten nach einer CAR-T-Zell-Therapie gegen CD19 eine komplette Remission und benötigten keine Glukokortikoide oder immunsupprimierenden Medikamente (mod. nach Müller F et al.)¹⁰