Das therapeutische Potenzial des lymphatischen Systems in der Haut

Die zentralen Funktionen des humanen Lymphsystems werden oftmals unterschätzt, insbesondere seine Rolle bei der Erhaltung der Gesundheit der Haut und bei der Wundheilung. Ein Blick auf spezifische Aktivatoren des Lymphsystems zeigt: Sie könnten einen wertvollen Beitrag zur Gesundheit und Langlebigkeit der Haut leisten. Beispielsweise bei der postoperativen Hautpflege, um die Abschwellung des Gewebes gezielt zu fördern, aber auch bei Augenringen, Falten oder Cellulite.

Das komplementär zum Blutgefässsystem existierende lymphatische System war lange in Vergessenheit geraten. Teilweise ist dies wohl der Tatsache geschuldet, dass Lymphgefässe generell transparent und dadurch schwer zu finden und zu untersuchen sind. Erst die Entdeckung von spezifischen Markern wie LYVE1, PROX1 und Podoplanin hat eine spezifischere und detaillierte Erforschung ermöglicht.¹ Obschon das Lymphsystem viele essenzielle Funktionen erfüllt, hat es vor allem durch die Entdeckung seiner Rolle in der Tumormetastasierung wieder breite Aufmerksamkeit erlangt.²

Es ist aber auch unabdingbar für die Flüssigkeitshomöostase im Gewebe, was durch die starken Schwellungen infolge von beschädigten Lymphgefässen eindrücklich demonstriert wird. Zusammen mit Gewebeflüssigkeit werden auch Abfallprodukte, Proteine, Zelltrümmer, Immunzellen und, im Falle des Dünndarms, Lipide aus der Nahrung durch Lymphgefässe aufgenommen. Die Lymphe wird durch stetig grösser werdende, mit Klappen und glatten Muskelzellen versehene Lymphgefässe zu Lymphknoten und am Ende via Ductus thoracicus in den Blutkreislauf transportiert.

Bei Entzündungen und Infektionen ist insbesondere der Transport von Antigenen und residenten Immunzellen zu den Lymphknoten ein notwendiger Schritt, da erst dort eine adaptive Immunantwort ausgelöst wird. Neuere Forschungen haben ergeben, dass eine verminderte Funktion der Lymphgefässe an Entstehung und Verlauf vieler Krankheiten und auch an der Hautalterung beteiligt ist.

Die Rolle des lymphatischen Systems in der Haut

Die menschliche Haut ist ebenfalls von Lymphgefässen durchzogen. Die initialen lymphatischen Kapillaren liegen nahe bei den subpapillären Blutkapillaren, während sich die grösseren Kollektoren in der unteren Dermis befinden (Abb. 1A).³

Abb. 1: a) Schematische Darstellung des Screening-Experiments, wobei in Zellkulturplatten lymphatische Endothelzellen auf Kügelchen in einer 3D-Kollagenmatrix mit Zellkulturmedium über 24 Stunden wachsengelassen werden. b) Aufnahmen der lymphatischen Endothelzellen am Ende des Screening-Experiments. Bildung von Zellfortsätzen, die durch Aktivatoren angeregt werden können (rechts). c) Anzahl der gebildeten Zellfortsätze bei Behandlung mit dem Lymphactive® Complex im Vergleich zur Kontrolle

Auch in der Haut erfüllt das lymphatische System die oben erwähnten Funktionen und spielt zusätzlich eine Rolle in der Regulierung des Haarzyklus und der Stammzellfunktionen.^4,5

Zusammengefasst dient es als eine Art Reinigungssystem des Gewebes. Wenn die Struktur und die Funktion der Lymphgefässe beeinträchtigt sind, führt dies zu einer Ansammlung von Flüssigkeit und Abfallstoffen im Gewebe, was wiederum Entzündung, Fibrose und Fetteinlagerungen verursachen kann. Komplementär zur Rolle des lymphatischen Systems bei der Auslösung einer Immunantwort fördern funktionierende Lymphgefässe überraschenderweise auch das Abklingen von Hautentzündungen.⁶

Der Abtransport von Flüssigkeit, Immunzellen, Entzündungsmediatoren und Wachstumsfaktoren ist gerade bei Verletzungen, in der Wundheilung und bei entzündlichen Reaktionen von besonderer Bedeutung. Dies kommt zum Beispiel nach operativen Eingriffen und der damit verbundenen Gewebeentzündung und Schwellung zum Tragen und eröffnet neue Möglichkeiten zur Unterstützung einer schnellen postoperativen Erholung und zur Reduktion der Ausfallzeit.

Schon länger ist bekannt, dass die Dichte der Blutkapillaren in der Haut mit fortschreitendem Alter abnimmt.⁷ Dasselbe trifft auch auf die Anzahl der dermalen Lymphgefässe zu. Zusammen mit der vermehrten Durchlässigkeit und der verminderten Pumpfunktion der alternden Lymphgefässe führt das zu einer Reduktion der Kapazität zur Entfernung von Flüssigkeit, Stoffwechselprodukten und Zelltrümmern. Dies führt zu einer unterschwelligen Gewebeentzündung und zu beschleunigter Alterung der Haut durch Abbau von Kollagenfasern und elastischen Fasern. Neben den Wachstumsfaktoren («vascular endothelial growth factors») VEGF-C und VEGF-D, welche für das Wachstum und die Aufrechterhaltung der Lymphgefässe wichtig sind, sind keine Substanzen bekannt, die spezifisch das lymphatische System anregen können.⁸

Entdeckung von lymphatischen Aktivatoren

In Anbetracht der oben beschriebenen Funktionen, welche das Lymphsystem erfüllt, und der Rolle, die es bei der Erhaltung der Gesundheit der Haut und bei der Wundheilung spielt, wurde lange Zeit nach spezifischen Aktivatoren des Lymphsystems geforscht. Solche könnten einen wertvollen Beitrag zur Gesundheit und Langlebigkeit der Haut leisten. Auf der Suche nach ebensolchen Substanzen, die gezielt das lymphatische System anregen können, wurde an der ETH Zürich eine Bibliothek von über 2200 Pflanzenextrakten untersucht. Mit einem hochsensitiven Test namens «bead-sprouting assay» wurden primäre Endothelzellen auf winzigen Kügelchen angesät und zusammen mit den Pflanzenextrakten in einer 3D-Kollagenmatrix kultiviert.⁹ Mithilfe von automatisiert aufgenommenen, hochauflösenden Mikroskopiebildern wurden Zellfortsätze automatisch quantifiziert (Abb. 1a). Einige wenige Pflanzenextrakte konnten lymphatische Endothelzellen dazu anregen, mehr Zellfortsätze zu bilden (Abb. 1b), ähnlich wie dies bei der Lymphangiogenese in der Entwicklung geschieht. Dies sind die ersten natürlichen lymphatischen Aktivatoren, die bisher entdeckt wurden. Von diesen wurden die fünf aktivsten ausgewählt und die wirksamste Kombination dieser Extrakte als sogenannter «Lymphactive® Complex» weiterentwickelt.

In weiteren umfangreichen In-vitro-Experimenten wurde bestätigt, dass die Extrakte nicht toxisch sind und in der richtigen Kombination die Aktivität der lymphatischen Endothelzellen auf mehr als 270% im Vergleich zum Kontrollmedium steigern (Abb. 1c). Die RNA-Sequenzierung von behandelten Endothelzellen zeigte, dass der Lymphactive® Complex mehrere der im Laufe der Hautalterung auftretenden Veränderungen der Genexpression kompensieren kann. Um der komplexen Physiologie der Haut besser Rechnung zu tragen, wurde der Effekt des Lymphactive® Complex auch in Hautexplantaten untersucht. In diesen führten die Extrakte zum Erhalt der gesunden Lymphgefässe, ähnlich wie das der körpereigene Wachstumsfaktor VEGF-C bewirkte (Abb. 2a). Beobachtet wurde eine erhöhte Expression des lymphatisch-spezifischen Faktors Podoplanin und PROX1, was einer Aktivierung von lymphatischen Endothelzellen entspricht. Die Effekte beruhen sehr wahrscheinlich auf der Aktivierung von Genen, die für das Überleben von Endothelzellen sowie für wichtige lymphatische Funktionen relevant sind (Abb. 2b–c). Konkret hat die RNA-Sequenzierung der Explantate eine Aufregulierung von LYVE1, dem Rezeptor Neuropilin-2 und mehreren Integrinen aufgezeigt (Abb.2c).

Abb. 2: a) Mikroskopiebilder von menschlichen Hautexplantaten, die mit Kontrollmedium, VEGF-C oder dem Lymphactive® Complex inkubiert wurden. Immunfluoreszenzfärbung rot für Endothelzellen (CD31), grün für lymphatische Endothelzellen (LYVE1) und blau für Zellkerne (DAPI). b) RNA-Expression von zwei lymphatischen Markern in Hautexplantaten mit Lymphactive® Complex im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. c) Expression von Proteinen in Hautexplantaten behandelt mit Lymphactive® Complex im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle. d) Augenbereich eines 66-jährigen Probanden vor und nach einer 7-tägigen Anwendung der IRÄYE-Augencreme

Anwendung von lymphatischen Aktivatoren auf der Haut

Durch ihre Erfahrung in der Dermatologie und plastischen Chirurgie war Prof. Detmar und Dr. sc. Gousopoulos der potenzielle Nutzen eines lymphatischen Aktivators bewusst. Die Technologie dahinter hat ihrer Ansicht nach durchaus das Potenzial, effektiv gegen Hautalterung zu wirken und eine gesunde Lebensdauer der Haut zu verlängern. Produkte mit derartiger Wirkung sind insbesondere im Bereich der postoperativen Pflege hochinteressant, da eine Anregung des Lymphsystems nach ästhetischen Eingriffen das Abschwellen des Gewebes und den Abtransport von Immunzellen beschleunigt, die Wundheilung unterstützt und die Ausfallzeit verkürzt. Um möglichst zeitnah effektive Produkte zur Verfügung stellen zu können, haben sie das ETH-Spin-off IRÄYE gegründet. Die Firma hat die spezifische dermatologische Hautpflege zur Aktivierung der Lymphgefässe entwickelt.

Tatsächlich sind neue wirksame Inhaltsstoffe, die den Markt zu verändern vermögen, eher selten. Ein solcher ist beispielsweise das Vitamin-A-Derivat Retinol, welches die Produktion von Kollagen und Elastin anregt und dadurch Falten merklich verringert. Ungeachtet ihrer wichtigen Rolle für unsere Haut, gibt es nur wenige Produkte und Inhaltsstoffe, welche die Vaskulatur ansprechen. Ein Inhaltsstoff, der oft gegen venöse Insuffizienz hinzugefügt wird, ist zum Beispiel Rosskastanienextrakt (Aesculus hippocastanum).

Das IRÄYE-Portfolio umfasst vier Produkte, die als zentrale Inhaltsstoffe die fünf Pflanzenextrakte des Lymphactive® Complex enthalten. Deren Wirkung wird durch weitere effektive Inhaltsstoffe – Bioretinol, Hyaluronsäuren verschiedener molekularer Grössen, pflanzliches Vitamin C, Vitamin E und Koffein – ergänzt, um alle Bedürfnisse einer alternden Haut rundherum abzudecken. Mit Augencreme, Serum und Gesichtscreme besteht bereits eine eigenständige Gesichtspflegeroutine. Um sicherzustellen, dass die im Labor beobachteten Effekte auch in der Klinik relevant sind, wurden klinische Studien in unabhängigen Zentren durchgeführt. Diese Studien mit freiwilligen Probanden bestätigten einen positiven Effekt des Lymphactive® Complex auf die Haut. Nach topischer Anwendung der Creme mit Lymphactive® Complex über 2 Wochen konnten bereits eine Verringerung von kleinen Fältchen und eine erhöhte Festigkeit der Gesichtshaut beobachtet werden. Die Augencreme bewirkt neben der Anti-Falten-Wirkung auch eine Reduktion von Augenschwellungen und dunklen Augenringen. Über 70% der Probanden beobachteten, dass die Augencreme Schwellungen im Augenbereich vermindert, dunkle Augenringe reduziert, feine Fältchen und Krähenfüsse verringert und die Hautoberfläche glatter macht (Abb.2d). Speziell der abschwellende Effekt legt eine Anwendung in der postoperativen Pflege nahe, insbesondere nach minimalinvasiven Eingriffen, die zu markanten und beeinträchtigenden Schwellungen führen. Vor wenigen Monaten wurde eine Körpercreme lanciert, die eine abschwellende Wirkung auf die Arme und Beine ausübt und darüber hinaus eine Reduktion der Hauterscheinungen der Cellulite bewirkt.