Nouvelles connaissances grâce à l’analyse de sous-groupes et de biomarqueurs

Les données d’études présentées au congrès ASCO 2024 font référence à l’efficacité des inhibiteurs de CDK4/6 et d’autres traitements dans différents sous-groupes de cancer du sein précoce. Il est également possible d’affiner les algorithmes grâce à de nouvelles données sur les biomarqueurs.

L’étude de phaseIII NATALEE a démontré chez les patient·es atteint·es d’un cancer du sein précoce positif pour les récepteurs hormonaux (HR)/négatif pour HER2 le bienfait de l’association du ribociclib, un inhibiteur de CDK4/6, et d’un traitement par inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (IANS) par rapport au traitement par IANS seul.¹ L’étude monarchE a également évalué un inhibiteur de CDK4/6 en plus du traitement endocrinien dans le cancer du sein précoce.² Contrairement à monarchE, NATALEE incluait des patient·es sans atteinte ganglionnaire; d’autres caractéristiques à haut risque étaient nécessaires au stadeIIA, mais pas aux stadesIIB et III.³

Réduction du risque en cas de CSP sans atteinte ganglionnaire

Yardley et al. ont présenté au congrès de l’ASCO les résultats obtenus dans l’étude NATALEE chez des patient·es ne présentant pas d’atteinte ganglionnaire. La population de patient·es comprenait 285personnes dans le bras expérimental et 328 dans le bras de contrôle. Dans environ la moitié des cas, il s’agissait d’une maladie de grade2 ou 3, et 74% étaient au stadeIIA. Avant l’inclusion dans l’étude, 71% avaient reçu une chimiothérapie (néo)-adjuvante.

Après trois ans, l’association de ribociclib et d’IANS avait apporté un bénéfice absolu de 2,6% (93,2% vs 90,6%) sur le plan du taux de survie sans maladie invasive (IDFS; HR: 0,72) par rapport à l’IANS seul. Cette réduction du risque est comparable à celle observée dans les sous-groupes avec atteinte ganglionnaire de l’étude NATALEE et de l’étude monarchE après trois ans.^2,3

Dans l’ensemble, les deux bras ont montré une survie favorable du fait de l’absence d’atteinte des ganglions lymphatiques. Néanmoins, malgré une période d’observation relativement courte, une différence significative en faveur de l’association avec le ribociclib a déjà été observée et pourrait s’accroître au cours du suivi.

Ces résultats plaident en faveur de l’utilisation du ribociclib même en cas de risque faible sans atteinte ganglionnaire, mais le faible bénéfice numérique doit être mis en balance avec les toxicités et le facteur coût. Toutefois, le ribociclib devrait être envisagé chez une partie au moins des patient·es sans atteinte ganglionnaire. L’étude NATALEE ne répond pas à la question de savoir si l’inhibition de CDK4/6 pourrait remplacer la chimiothérapie adjuvante, mais des décisions sont prises dans ce sens dans le cadre clinique. L’aspect d’une éventuelle réduction de la durée du traitement fera également l’objet de discussions à l’avenir.

L’hormone anti-müllérienne comme facteur prédictif

L’étude RxPONDER (SWOG S1007) a comparé de manière randomisée la stratégie séquentielle d’une chimiothérapie adjuvante suivie d’une endocrinothérapie (ET) par rapport à l’ET seule dans le traitement du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire.⁴ Des patient·es atteint·es d’un cancer du sein HR positif/HER2 négatif avec atteinte d’un à trois ganglions lymphatiques qui avaient un score Oncotype de 0 à 25 ont participé à l’étude.

Dans le groupe préménopausé, le traitement séquentiel a entraîné de meilleurs résultats en termes d’IDFS et de survie sans métastases à distance que l’ET seule. En revanche, aucune différence n’a été constatée dans le groupe postménopausé.

Une analyse des données de l’étude RxPONDER présentée à l’ASCO a identifié l’hormone anti-müllérienne (AMH) comme le facteur le plus prédictif du bénéfice de la chimiothérapie au sein de la cohorte préménopausée.⁵ Aucun bienfait sur le plan de l’IDFS n’a été observé avec la stratégie séquentielle chez les patientes présentant les taux d’AMH les plus faibles <10pg/ml; comme on pouvait s’y attendre, ces valeurs se trouvaient principalement dans le groupe d’âge des 50 à 54 ans et sont attribuées au statut postménopausique. Mais même dans le groupe d’âge de 45–50 ans, certaines patientes présentaient des taux d’AMH nettement inférieurs. En revanche, les taux d’AMH moyens (10–99,9pg/ml) et élevés (≥100pg/ml) ont entraîné une prolongation de 7,8% de l’IDFS à cinq ans par rapport au bras de contrôle (95,2% vs 87,4%; HR: 0,48).

Ces résultats ont permis de définir un algorithme thérapeutique pour les patientes ayant une atteinte d’un à trois ganglions lymphatiques et un score Oncotype <26 (Fig. 1). Les femmes de plus de 55 ans ou post-ménopausées peuvent recevoir une ET seule, tout comme le groupe plus jeune affichant des taux d’AMH <10pg/ml. Les femmes de moins de 45 ans, qui présentaient pratiquement sans exception des taux d’AMH élevés, ou celles dont les taux d’AMH sont plus élevés, bénéficient du traitement séquentiel. La question de savoir si le bénéfice adjuvant est dû à l’effet castrateur de la chimiothérapie ou à sa cytotoxicité est déjà débattue depuis longtemps. Les données disponibles indiquent plutôt un avantage dû à la suppression endocrinienne en cas de taux élevés d’AMH, comme expression d’une réserve ovarienne plus importante.

Très faible expression des RE:

ET ou pas?

Une autre analyse présentée au congrès de l’ASCO s’est concentrée sur le cancer du sein précoce associé à une très faible expression des récepteurs œstrogéniques (1–10%). Choong et al. ont cherché à répondre à la question de savoir s’il était possible de renoncer à l’ET adjuvante dans ce groupe.⁶ Les résultats ne plaidaient pas en ce sens: trois ans après la résection définitive, la population n’ayant pas reçu d’ET adjuvante a montré une survie globale étonnamment nettement réduite par rapport à la population traitée par endocrinothérapie (92,3% vs 89,1%; HR: 1,25; p=0,01).

Outre la faible expression des RE, la négativité des récepteurs de la progestérone et le Ki67 ≥20% ont souvent conduit à renoncer à l’ET, tout comme un grade histologique supérieur, l’absence d’atteinte ganglionnaire et le statut post-chimiothérapie néoadjuvante. Une analyse de sous-groupe a montré que la suppression de l’ET après la non-obtention d’une rémission pathologique complète (pCR) entraînait une réduction de la survie globale par rapport au groupe ayant obtenu une pCR avec la chimiothérapie néoadjuvante. Il est donc possible, dans certaines circonstances, de renoncer à l’ET chez les patient·es qui affichent une pCR au moment de l’opération.

Corrélation entre l’ADNct et l’IDFS

Finalement, une analyse de biomarqueurs planifiée a examiné la valeur pronostique de l’ADN tumoral circulant (ADNct) dans l’étude monarchE.⁷ Cette étude comparait l’ajout de l’abémaciclib, un inhibiteur de CDK4/6, à l’ET et à l’ET seule dans le cancer du sein précoce à haut risque HR positif/HER2 négatif avec atteinte ganglionnaire.² Les mesures ont été effectuées avant la randomisation, puis 3, 6 et 24 mois après.

Les patient·es positif·ves pour l’ADNct avant le début de l’étude ont obtenu une diminution massive de l’IDFS par rapport au groupe négatif pour l’ADNct, avec des taux d’IDFS à quatre ans de 20,0% vs 79,1%. La dynamique de l’ADNct pendant le traitement a également joué un rôle. Le groupe qui est resté initialement négatif pour l’ADNct a obtenu les meilleurs résultats en termes d’IDFS (taux d’IDFS à 4 ans: 87,5%), suivi des patient·es chez qui une conversion de positif à négatif a eu lieu (58,3%). En cas de conversion inverse et de positivité persistante de l’ADNct, le taux d’IDFS était beaucoup plus faible (11,0% ou non décelable).

En résumé, on constate que l’ADNct est un puissant biomarqueur pronostique. Toutefois, en l’absence d’implications thérapeutiques à l’heure actuelle, il n’est pas encore possible d’en déduire une utilité pratique des modifications précoces des taux d’ADNct pour la routine clinique. Il serait envisageable de l’utiliser en vue de la synchronisation des PET-scans pour la détection des métastases à distance.

Littérature: